Las hormonas tiroideas T4 (tiroxina) y T3 (triyodotironina) son las principales reguladoras de la actividad celular, éstas influyen en diversas reacciones proteolíticas, regulan la síntesis y actividad de diversas proteínas.
Son necesarias para las funciones cardiaca, pulmonar y neurológica.
El yodo se absorbe por el sistema gastrointestinal y se reduce a yoduro, el cual se transporta y concentra en la glándula tiroides. El yoduro es oxidado a yodo, y a continuación se une a residuos de tirosina para formar diversas yodotirosinas. Finalmente se forman triyodotironina y tiroxina, las cuales se unen a la proteína tiroglobulina y se almacenan como un coloide en la glándula. La liberación de T3 y T4 se produce por proteólisis de la tiroglobulina y difusión hacia la circulación. Aunque la glándula libera más T4 que T3, esta última es más potente y presenta menos unión a las proteínas. La mayoría de T3 se produce por la desyodación extratiroidea de T4 (85%). La producción de T3 y T4 se debe al estímulo de TSH por pituitaria y ésta a su vez por TRH del hipotálamo, con un sistema de regulación negativa entre las mismas.
Hipotiroidismo
Se presenta en el 0.5% a 0.8 % de la población y la principal causa es la ablación quirúrgica, también puede verse asociado a lesiones autoinmunes, así como secundario a lesiones en pituitaria o hipotálamo. Cuando se encuentra en forma subclínica (TSH elevado con resto normal) no representa mayor problema en manejo por anestesia. Algunas consideraciones fisiológicas importantes incluyen disminución de gasto cardíaco por disminución de FC y de Vol sanguíneo, incremento de resistencia vascular periférica, reducción de contractilidad cardíaca, alteración de sensibilidad de barorreceptores, , edemas periféricos y periorbitarios, entre muchas otras alteraciones importantes a considerar durante el manejo por anestesiología.
La observación clínica avala un aumento en la sensibilidad a los requerimientos anestésicos de pacientes hipotiroideos, aunque no se sabe a ciencia cierta la causa de ello se atribuye a los cambios cardiovasculares existentes. El compromiso de la vía aérea por edema así como por engrosamiento de la lengua, el vaciamiento gástrico tardío y el estado hipodinámico cardiovascular comprometen el manejo anestésico.
La meta es llevar a cirugía un paciente en estado eutiroideo, en el caso de cirugías electivas, un tratamiento con levotiroxina 150 mcg por 3- 6 meses compensan la depresión miocárdica y respiratoria: si la cirugía es de urgencia el potencial de inestabilidad cardiovascular severa y de coma mixedematoso es muy alta. El uso de I tiroxina (10-12 días), triiodotirnonina es efectiva en 6 horas con pico de acción a las 36-72 horas. La cobertura con corticoides cuando la enfermedad Addison´s está presente es recomendada por muchos endocrinólogos cuando el hipotiroidismo no es iatrogénico sino asociado a lesiones inmunes.
Debido al estado de sensibilidad a la sedación, no se recomienda el uso de la misma preoperatoria. No es necesaria la suspensión del medicamento el día de la cirugía aunque la vida media de la tiroxina es de 1.4 a 10 días. En cuanto al tipo de anestesia la anestesia regional está recomendada si no existe ninguna contraindicación y la cirugía a realizar lo permite. En el caso de necesitar anestesia general, se debe intubar con una secuencia de inducción rápida, considerando la ketamina un buen inductor para mantener el paciente hemodinámicamente estable, los bloqueadores neuromusculares sea succinilcolina o uno no despolarizante deben utilizarse para intubación y dosis subsecuentes de ser necesarias con un bloqueador de acción intermedia, la utilización de oxido nitroso para mantenimiento es recomendada. Soporte farmacológico para hipotensión transoperatoria con efedrina, epinefrina o dopamina y no con fenilefrina (agonista alfa adrenérgico puro).
El estado mixedematoso es una forma severa de hipotiroidismo que se caracteriza por delirio e inconsciencia, hipoventilación, hipotermia, bradicardia, hipotensión, hiponatremia dilucional. Se presenta principalmente en mujeres mayores con muchos años de hipotiroidismo, la mayoría de los pacientes realmente no están en un estado de coma. Tiene una tasa de mortalidad del 50% por lo que precisa manejo agresivo intravenoso sea con dosis de I -tiroxina o I- triiodotironina (más rápido inicio de acción). Además requiere medidas de soporte ventilatorio en la mayoría de los casos, hidratación , termorregulación y corrección de disturbios electrolíticos presentes. Generalmente la estabilidad hemodinámica se alcanza en 24 horas y el estado eutiroideo en 3 a 5 días.
Otra forma clínica que podemos encontrar es el síndrome eutiroideo en el cual un paciente con enfermedad no tiroidea presenta pruebas de tiroides anormales. La etiología no es aún comprendida, puede ser una respuesta fisiológica al stress, como por ejemplo una cirugía. No requiere tratamiento tiroideo. Para su diferenciación de hipotiroidismo se realiza una prueba de TSH, valores mayores de 10 mU/L indican hipotiroidismo, mientras niveles menores de 5 mU/l indican eutiroidismo, valores entre 5 mU/L y 10 mU/L pueden indicar hipotiroidismo leve. Deben asociarse estos valores con hallazgos clínicos del hipotiroidismo en el cual tendremos T3 y T4 disminuidos y elevado el TSH.
El cretinismo es hipotiroidismo extremo que ocurre durante la vida fetal, infancia y adolescencia temprana que resulta en falla del desarrollo físico y mental, para prevenir lesiones a órganos blancos debe iniciarse un tratamiento temprano.
Bibliografía
Michael F. Roizen; Lee A. Fleisher. Miller´s Anesthesia, 7th edition. Churchill & Livingston, 2010
Hines & Marschall: Stoelting's Anesthesia and Co-Existing Disease, 5th ed.Churchill Livingstone, 2008
Harrison´s: Principles of Internal Medicine, Mc Graw Hill
Acciones biológicas de las hormonas tiroideas
ResponderEliminarLas hormonas tiroideas son pleiotrópicas.
Uno de los principales efectos observados primeramente de esta hormona, ha sido la estimulación de la calorigénesis evidenciado en la mayoría de los tejidos, excepto en encéfalo, bazo y testículo.
Dentro de las proteínas cuya expresión es inducida por este mecanismo se encuentra la hormona del crecimiento (GH) en la hipófisis, que sinergiza la acción de las hormonas tiroideas.
Si bien prácticamente todas las células tienen receptores nucleares, los receptores del sistema nervioso tienen muy baja Km, muy alta afinidad y rápida saturabilidad, lo que hace que este tejido sea muy sensible a la acción hormonal, sobre todo en las etapas del desarrollo. Una de las proteínas reguladas por T3 es el factor de crecimiento neural (NGF), mediador del desarrollo psicomotor, así como también otras proteínas y glucósidos del axón que participan en la mielinización. Efecto simpático: aumenta el nº de receptores de catecolaminas y amplifica la respuesta post receptor.
Un efecto de interés sobre el corazón es la inducción de la piruvato deshidrogenasa, o sea aumenta su síntesis, que sumado a las acciones sobre las mitocondrias y la bomba Na/K favorecen el inotropismo, el aumento de la frecuencia cardíaca, del consumo de oxígeno y del volumen minuto.
En el músculo esquelético también se ve favorecida la acción contráctil y la biosíntesis de miosina y de enzimas lisosómicas.
Si bien el hígado es uno de los tejidos encargados del catabolismo de la hormona, la T3 en el hepatocito induce la síntesis de transaminasas, de proteínas plasmáticas y de la enzima málica. Todas estas acciones nos dan un efecto sobre el metabolismo.
En cuanto al metabolismo proteico está estimulada la síntesis proteica con diferente especificidad por tejido, así como la incorporación de AA a la célula.
Respecto al metabolismo de hidratos de carbono respondería en forma indirecta, ya que la hormona T3 potencia los efectos b- adrenérgicos, pero también está facilitada la captación de glucosa a nivel del intestino, del músculo y del tejido adiposo y potencia el efecto de la insulina en este respecto. A su vez las hormonas tiroideas aceleran el catabolismo de la insulina.
Sobre los lípidos actúa estimulando la lipólisis en el tejido adiposo en forma directa por su efecto sobre las enzimas y en forma indirecta por potenciar los estímulos b- adrenérgicos, de esta manera se favorece la b- oxidación por disponibilidad en el músculo y en el hígado.
La hormona tiroidea facilita la excreción de colesterol, su conversión a ácidos biliares y acelera el recambio de la LDL posiblemente a través de la estimulación de la síntesis de receptores de LDL y la degradación de LDL.
Las hormonas tiroideas en general deprimen la concentración de colesterol plasmático.
Las hormonas tiroideas aumentan la demanda de coenzimas y de las vitaminas de las cuales derivan. La síntesis de algunas enzimas a partir de las vitaminas, requieren de hormonas tiroideas. Por ejemplo la síntesis de flavina mononucleótido y de la flavina adenina dinucleótido a partir de la reiboflavina, requiere el efecto estimulador de las hormonas tiroideas sobre la enzima flavoquinasa.
También influyen sobre el metabolismo de las vitaminas liposolubles. Son necesarias para la síntesis de la vitamina A a partir del caroteno y para la conversión de la vitamina A en retineno, pigmento necesario para la adaptación a la oscuridad.
En el feto el eje hipofisotiroideo fetal funciona como unidad que prácticamente es independiente de la madre. Durante la vida fetal el desarrollo somático es en gran medida independiente de las hormonas tiroideas, pero es indudable que condicionan la fase ulterior de la maduración esquelética, influyendo sobre la maduración prenatal tardía del pulmón y se requieren para el desarrollo normal del encéfalo y de la función intelectual antes del nacimiento o poco después, lo cual hace que el diagnóstico de hipotiroidismo neonatal sea de extrema urgencia.
Efectos fisiológicos de hormonas tiroideas
ResponderEliminarDesarrollo normal del sistema nervioso central en el feto.
Funcionamiento normal del sistema nervioso central. Su falta enlentece su funcionamiento.
Generación de calor.
Efectos cronotrópico e inotrópico en el sistema cardiovascular.
Aumenta el número de receptores para catecolaminas y amplifica la respuesta postreceptor en el sistema simpático.3
Aumenta la eritropoyetina.
Regula el metabolismo óseo.
Permite la relajación muscular.
Interviene en los niveles de producción de hormonas gonadotrofinas y somatotropa GH.
Permite la correcta respuesta del centro respiratorio a la hipoxia e hipercapnia
Mecanismo de acción a nivel nuclear de las hormonas tiroideas
ResponderEliminarEn el interior de la célula, T3 se encuentra unida de forma reversible y con baja afinidad a un gran número de proteínas; la T3 unida a proteínas está en equilibrio con una fracción en estado libre que es 2-3 veces mayor que la del plasma. Pero es en el núcleo donde la T3 se concentra en forma eficiente, siendo la concentración de T3 libre nuclear 50-250 veces mayor que en el citosol. Los núcleos de las células sensibles a T3 poseen proteínas que tienen gran afinidad por T3 y que actúan como receptores.
Los receptores de T3 (TR) son factores de transcripción que reconocen secuencias específicas reguladoras en los genes diana, llamadas elementos de respuesta a T3 (TRE). La actividad de transcripción de estas proteínas se modula por la unión del ligando. En ausencia del ligando, poseen una fuerte actividad represora de la actividad génica. La unión de la hormona tiene dos efectos: anular la represión y, dependiendo de la dosis de hormona y del gen diana, aumentar la transcripción de éste. Estas proteínas tienen gran semejanza con los receptores nucleares para otras hormonas como los esteroides y el ácido retinoico, por lo que se incluyen dentro de una misma familia.
Los receptores nucleares son proteínas que tienen una estructura modular, es decir, que diferentes partes de la misma poseen funciones bien diferenciadas. Se distinguen las siguientes regiones funcionales:
La región aminoterminal (dominio A/B) posee una función activadora independiente del ligando, lo que le confiere una cierta autonomía, esta región se denomina también AF-1 (activation function-1);
La región de unión al DNA (dominio C) contiene una estructura denominada dedos de zinc, consiste en una cadena polipeptídica que contiene cuatro cisteínas unidas a un átomo de zinc y contiene la información necesaria para el reconocimiento de las secuencias específicas en el DNA; los receptores nucleares poseen dos dedos de zinc;
Una región denominada bisagra (dominio D), que une la región de unión al DNA con la de unión al ligando, esta región tiene actividad represora;
La región de unión al ligando (dominio E/F) y la región carboxiloterminal (F) de función activadora de la transcripción dependiente de ligando AF-2 (activation function-2).
Se conocen dos formas de receptor denominados a y b, codificados por distintos genes: el gen a en el cromosoma 17, y el gen b en el cromosoma 3. Estos genes dan lugar, a su vez, a distintas isoformas por proceso de splicing alternativo, que se conocen con los nombres de TRa1, TRa2, TRb1 y TRb2. La diferencia entre el TRa1 y el TRa2 se encuentra en el extremo carboxiloterminal de la proteína, específicamente en los dominios E/F. Como consecuencia de esto, la TRa2 no posee la capacidad de unirse a la hormona, por lo que no se la puede considerar un auténtico receptor. Esta proteína posee intacta las regiones A-D de la TRa1, por lo que se uniría a las mismas secuencias que éste, con la diferencia de que su actividad no es regulable por T3. Por esta razón se la ha considerado un inhibidor de la acción mediada por la TR. La diferencia entre TRb1 y TRb2 se encuentra en el extremo aminoterminal región A/B, siendo idénticas las regiones de unión al DNA y al ligando.
Continuación...
ResponderEliminarSe conocen dos formas de receptor denominados a y b, codificados por distintos genes: el gen a en el cromosoma 17, y el gen b en el cromosoma 3. Estos genes dan lugar, a su vez, a distintas isoformas por proceso de splicing alternativo, que se conocen con los nombres de TRa1, TRa2, TRb1 y TRb2. La diferencia entre el TRa1 y el TRa2 se encuentra en el extremo carboxiloterminal de la proteína, específicamente en los dominios E/F. Como consecuencia de esto, la TRa2 no posee la capacidad de unirse a la hormona, por lo que no se la puede considerar un auténtico receptor. Esta proteína posee intacta las regiones A-D de la TRa1, por lo que se uniría a las mismas secuencias que éste, con la diferencia de que su actividad no es regulable por T3. Por esta razón se la ha considerado un inhibidor de la acción mediada por la TR. La diferencia entre TRb1 y TRb2 se encuentra en el extremo aminoterminal región A/B, siendo idénticas las regiones de unión al DNA y al ligando.
El análisis de la expresión de los RNAm de cada isoforma revela que en el músculo cardíaco y esquelético y en grasa parda predomina el TRa1, mientras que el TRb1 es la isoforma más abundante en hígado, riñón y cerebro. TRb2 es especialmente abundante en la hipófisis, aunque también se ha detectado su RNA en hipotálamo durante el desarrollo.
Los receptores de T3, al igual que otros miembros de la familia, ejercen su acción sobre la maquinaria transcripcional mediante la interacción con un grupo de proteínas correguladoras. Estas proteínas no se unen al DNA, sino que establecen interacciones proteína-proteína con los receptores de T3, por un lado y con los componentes de la maquinaria transcripcional por otro.
Las proteínas correguladoras se han clasificado en dos tipos, correpresoras y coactivadoras, según medien los efectos de los receptores sobre activación o sobre represión génica. La capacidad de interacción con correpresores radica fundamentalmente en la región bisagra de la molécula de receptor, mientras que la unión con coactivadores se localiza principalmente, aunque no exclusivamente, en la región F en el extremo carboxiloterminal. La actividad represora de los receptores en ausencia de ligandos se debe a la interacción con proteínas correpresoras, estas proteínas son enzimas con actividad desacetilasa y producen desacetilación de las histonas. Las histonas desacetiladas hacen que la cromatina adopte una conformación compacta que dificulte la transcripción del gen.
La unión de la hormona al receptor induce un cambio estructural que impide la unión del correpresor, liberándose éste. Al mismo tiempo se exponen residuos de la región F implicados en la unión de otro grupo de proteínas denominadas coactivadoras, las proteínas coactivadoras poseen actividad acetilasa, por lo que su reclutamiento por los receptores activados origina la acetilación de las histonas y facilita la transcripción génica.
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ResponderEliminarMecanismo de acción a otros niveles:
A nivel mitocondrial: estimulación de la adenino nucleótido translocasa (ANT) que transporta el ADP citosólico a la mitocondria. Este a su vez funciona como modulador alostérico positivo de las enzimas del ciclo de Krebs y se favorece así la síntesis de ATP y el aumento del consumo de oxígeno, efecto que se complementa además con la inducción de la síntesis de citocromos y proteínas de la fosforilación oxidativa por la inducción génica (por la estimulación de la actividad mitocondrial se produce aumento del tamaño y cantidad de crestas mitocondriales).
A nivel citosólico: se conocen receptores citosólicos cuya función es poco clara pero, que teóricamente serían formas de estacionar la hormona para situaciones de necesidad.
Otro de los efectos de esta hormona es la activación de la Na/K ATPasa que implica la activación de mecanismos de transporte de membrana, favoreciendo el ingreso de aa, glucosa y nucleótidos a la célula y en el caso de las células musculares y nerviosas modifica la actividad de los canales de calcio dependiente de voltaje, favoreciendo la despolarización.
También esta hormona actúa sobre el metabolismo de los neurotransmisores, favoreciendo la activación de enzimas mediadoras como acetilcolinesterasa y modifica la expresión de los receptores como por ejemplo up regulation de receptores b- adrenérgicos por desenmascaramiento.