MECANISMOS CELULARES DEL EFECTO DE LA HORMONA TIROIDEA SOBRE EL CORAZON

La glándula tiroides está regulada por la hormona estimuladora de la tiroides (TSH) y posee la capacidad exclusiva de concentrar el yoduro sérico y sintetizar tetrayodotironina (T4, 85%) y una porción menor de triyodotironina(T3,15%). La principal fuente de T3 es la conversión de T4 en T3 por 5’monodesyodación, fundamentalmente en el hígado y en menor medida en el riñón.
T3 es la forma activa de la hormona tiroidea y entre sus efectos bilógicos está le estimulación de la termogénesis tisular, la alteración en la expresión de diversas proteínas celulares y los efectos sobre el corazón y el músculo liso vascular
La T3 libre sérica entra a la célula mediante un proceso de difusión facilitada y pasa directamente al núcleo (sin unirse a ninguna proteína). Los miocitos cardíacos no pueden metabolizar T4 ni T3, por lo que los efectos nucleares y los cambios en la expresión génica se deben a los cambios en las concentraciones séricas de T3. Los miocitos cardíacos expresan las isoformas alfa y beta del receptor de hormona tiroidea(TR), que proceden de dos genes distintos, estos genes dan origen por acoplamiento a las variantes TRalfa1 y TRalfa2, de las cuales sólo la primera se une a la TR; así como también a TRbeta1, TRbeta2 y TRbeta3. Se piensa que la TRalfa1 es la principal isoforma fijadora de T3 en el corazón y que podría a su vez, determinar la expresión génica específica del miocito. Entre las proteínas cardíacas reguladas por la TR hay proteínas estructurales y reguladoras, así como una amplia variedad de canales iónicos de membrana cardíacos y receptores de la superficie celular, lo cal proporciona un mecanismo molecular para explicar muchos de los efectos de la TR en el corazón. En el ventrículo humano la principal isoforma de miosina expresada es la beta. Se observan cambios de expresión de isoformas de la cadena pesada de miosina en las aurículas humanas en diversas enfermedades como en la insuficiencia cardíaca congestiva, y no se ha comprobado todavía que estos cambios sean mediados por la TR.
La adenosina trifosfatasa (ATPasa), activada por el calcio del retículo sarcoplásmico es una importante bomba iónica que determina la magnitud de los movimientos del calcio en el miocito. La recaptación del calcio hacia el retículo sarcoplásmico al comienzo de la diástole, determina, en parte, la velocidad de relajación del ventrículo izquierdo (fase de relajación isovolumétrica). La actividad de la Ca2+-ATPasa del retículo sarcoendoplásmico (SERCA2), a su vez, está regulada por la proteína polimérica fosfolambano, cuya capacidad de inhibir la actividad de la SERCA depende del nivel de fosforilación de los monómeros de fosfolambán.
Los fármacos inotrópicos que estimulan la contractilidad cardíaca a través del aumento del AMPcíclico en el miocito, lo hacen estimulando la fosforilación de fosfolambán ; la TR inhibe la expresión genética de fosfolambán y aumenta la fosforilación _ animales modificados genéticamente con deficiencia de fosfolambán no presentan aumento en la contractilidad cardíaca al ser expuestos a exceso de TR._ esto indica que la TR ejerce la mayor parte de sus efectos directos sobre la contractilidad cardíaca a través de la regulación de los movimientos de calcio mediante el sistema SERCA-fosfolambano; tanto en la transcripción como después de ésta.
En el hipertiroidismo el bloqueo betaadrenérgico cardíaco no reduce la relajación diastólica rápida, algo que separa aún más a la TR de los efectos adrenérgicos del hipertiroidismo.
Los cambios en otros genes del miocardio, entre ellos el de la Na,K ATPasa, explican el aumento en el consumo basal de O2 por el corazón en el hipertiroidismo experimental, así como la disminución de la sensibilidad al digital de los pacientes hipertiroideos.
INTERACCIONDE LA HORMONA TIROIDEA-CATECOLAMINAS
La determinación de las catecolaminas circulantes en los sujetos hipertiroideos puso de manifiesto que a pesar de la aparente exacerbación de los signos y síntomas adrenérgicos, las concentraciones de adrenalina y noradrenalina estaban disminuidas; lo que dio origen al concepto de hipersensibilidad a las catecolaminas que fue apoyado por la demostración por la demostración molecular de un aumento de los receptores beta1 adrenérgicos en los miocitos.
ALTERACIONES HEMODINÁMICAS EN LAS TIROIDOPATÍAS
Las diversas tiroidiopatías causan cambios predecibles en la contractilidad miocárdica y la hemodinámica cardiovascular. La T3 regula el inotropismo y el cronotropismo cardíacos a través de varios mecanismos directos e indirectos.
Los efectos directos sobre las células musculares lisas vasculares reducen las resistencias vasculares sistémicas de las arteriolas de la circulación periférica. Se produce un aumento de la presión arterial media y una activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona, además de un aumento en la reabsorción renal de sodio. El aumento del volúmen plasmático, junto con el aumento de la eritropoyetina, incrementan el volumen sanguíneo y la precarga cardíaca. Por lo tanto una disminución en la RVS (en hasta 50%), junto con un aumento en el retorno venoso y de la precarga, incrementan el Gasto Cardíaco (GC). El GC puede estar duplicado en el hipertiroidismo y disminuida hasta en una 30-40% en el hipotiroidismo; sin modificación de la eficiencia energética (en el caso del hipertiroidismo)
T3 reduce la las RVS por un efecto directo sobre las células musculares lisas vasculares y de los cambios en el endotelio vascular, en los cuales puede estar implicada la síntesis y secreción de óxido nítrico. La distensibilidad arterial también disminuye en el hipotiroidismo, lo cual puede explicar por qué la presión arterial media y la diastólica son bajas, y las tensiones sistólicas máximas aumentan. Así pues, el aumento en el GC, y la disminución en la distensibilidad arterial (que puede ser mayor en pacientes ancianos), provoca hipertensión sistólica hasta en un 30% de los pacientes. La presión arterial media está aumentada y hasta en un 20% de los pacientes hay hipertensión diastólica significativa. La hipertensión diastólica del hipotiroidismo a menudo se asocia a concentraciones bajas de renina y a una disminución de la síntesis hepática del sustrato de renina; esto origina la típica disminución de sensibilidad a la sal, lo cual refuerza la implicación del aumento de las RVS en el mecanismo de la hipertensión diastólica.